In deze podcast aflevering gaan we dieper in op het mechanisme achter een metabole acidose. Je kunt wel puur rijtjes leren en opdreunen, maar je onthoudt iets zoveel beter als je de redenatie erachter kent. Nu is dit in de geneeskunde niet altijd mogelijk, omdat sommige mechanismen nu eenmaal nog niet helemaal bekend zijn. Tja, dan zit er niks anders op dan gewoon stampen om het te onthouden. Maar in deze aflevering wil ik je graag mee nemen in de mechanismen van een metabole acidose, zowel de high anion gap metabole acidose als de normal anion gap metabole acidose, oftewel de hyperchloremische acidose. Het is daarvoor belangrijk om de eerste podcast over metabole acidose te beluisteren, want deze aflevering breidt daarop verder. Zegt catmudpiles of fusedcars je niks, stop dan gelijk met luisteren en scroll eerst naar de aflevering metabole acidose deel 1 voordat je verder gaat luisteren.
Oorzaken van externe zuren die de verhoogde aniongap veroorzaken kun je makkelijk onthouden met een ezelsbruggetje. Het ezelsbruggetje die alle oorzaken van een high anion gap metabole acidose weergeeft is de catmudpiles. De vorige keer heb ik uitgelegd hoe je de anion gap uitrekent. Aangezien we nu in de verdieping zitten, is het goed om te weten dat albumine invloed heeft op de anion gap. Is het albumine namelijk gedaald met 10 g/L, dan moet je de berekende anion gap ook nog eens verhogen met 2.5. Het zal niet vaak voorkomen, maar wees alert als je een extreem laag albumine hebt.
Voordat ik begin aan de verschillende oorzaken van een high anion gap metabole acidose, even belangrijke informatie om het straks beter te snappen. Er bestaan twee categorieën in de vorming van lactaat, namelijk categorie weefselhypoxie en categorie geen weefsel hypoxie. Bij hypoxie ontstaat er een anaeroob metabolisme. Hierbij wordt pyrodruivenzuur, die in aerobe omstandigheden via de Krebs cyclus gaat, nu tijdens anaerobe omstandigheden omgezet in melkzuur. Dit melkzuur is een zuur, maar we zien in het lichaam dat dit gelijk wordt omgezet in lactaat. Jawel, lactaat is een base. Want een base ontvangt H+ jes, terwijl een zuur H+ afgeeft. Oorzaken die weefselhypoxie geven, kunnen een metabole acidose veroorzaken via de anaerobe cyclus met vorming van melkzuur. Oké, nu ik dit heb uitgelegd kunnen we terug gaan naar het ezelsbruggetje catmudpiles. We lopen elke letter door en je vindt een compleet overzicht terug op de website, www.medicastpodcast.nl.
De letter C staat voor cyanide en CO (koolstofmonoxide) intoxicatie en congenitaal hartfalen. Bij een koolstofmonoxide intoxicatie krijg je weefselhypoxie doordat de CO moleculen het plekje op hemoglobine waar normaal de O2 moleculen zitten bezet houden. CO heeft namelijk een 200 tot 300 keer sterker affiniteit voor hemoglobine dan zuurstof. CO zorgt er daarnaast voor dat de andere drie bindingsplaatsen voor zuurstof verandert in affiniteit. Hierdoor wordt het lastiger om zuurstof kwijt te raken in de weefsels of nieuw zuurstof op te nemen in de longen. CO kan ook diffunderen in de cellen en binden aan myoglobine waardoor de voorraad intracellulaire O2 daalt. Deze weefselhypoxie zorgt voor een anaerobe verbranding met lactaat tot gevolg. Dit lijkt één van de oorzaken van een metabole acidose te zijn, al is over eventuele andere oorzaken voor een metabole acidose bij CO intoxicatie niet veel bekend. Denk bij een CO intoxicatie ook aan een eventuele bijkomende cyanide intoxicatie. Een cyanide intoxicatie veroorzaakt lactaat met als gevolg een metabole acidose, maar niet onder de voorwaarde van een weefselhypoxie. Cyanide bindt aan ijzer in de mitochondrieën in plaats van zuurstof. In de mitochondriën vindt de oxidatieve fosforylering plaats, samen met de Krebs cyclus, de machine om ATP aan te maken. Door de nieuwe verbinding met cyanide stopt de hele oxidatieve fosforylering en hiermee ook de Krebs cyclus, de aerobe verbrandingsmachine. Dus het remt de aerobe omzetting van pyruvaat, waardoor de anaerobe omzetting naar lactaat wordt gebruikt. Maar dit gebeurt dus niet in een omgeving van hypoxie. Congenitaal hartfalen veroorzaakt zowel weefselhypoxie als een verminderde nierfunctie waardoor de klaring van zuren bemoeilijkt wordt.
De letter A staat voor de aminoglycosiden. Zij kunnen als bijwerking een proximale tubulus necrose geven, het Fanconi syndroom. De proximale tubulus volgt als eerste nadat in het glomerulum er tal van stoffen in de voorurine terecht zijn gekomen. Ter hoogte van de proximale tubulus wordt het grootste gedeelte van natrium, bicarbonaat en water gereabsorbeerd. Natrium wordt via de Na/H+ transporter voor elkaar uitgewisseld. De H+ bindt vervolgens aan het bicarbonaat in de voorurine om H2O en CO2 te worden. Het water en CO2 kan vervolgens via paracellulaire ruimtes passief worden gereabsorbeerd. Bij een proximale tubulus necrose gaan de cellen in de proximale tubulus kapot en wordt het dus moeilijk om natrium te reabsorberen en daardoor is er minder H+ beschikbaar om ook het HCO3 te reabsorberen. Je krijgt een metabole acidose. Doordat de urine meer negatief wordt door het anion bicarbonaat zal er meer chloride resorberen om het elektrische verschil neutraal te houden. Je krijgt een hyperchloremische metabole acidose.
Oke, de letter T. Teophilline, het medicijn dat geïndiceerd is bij astma of COPD, zou op meerdere manieren een lactaatacidose kunnen geven. Onder andere door insulten of shock dat kan worden veroorzaakt bij een overdosering. Het stimuleert ook de catecholamines met hierbij gluconeogenese en een verhoogd aanbod pyruvaat dat ondanks de aerobe omstandigheden ook kan worden omgezet in lactaat. En bij overdosering van theofylline krijg je toxiciteit in de lever en hierdoor zou het lactaat minder kunnen afbreken.
Oké we gaan verder met de M, die staat voor een methanol intoxicatie. Methanol wordt omgezet in mierenzuur en dat is vanzelfsprekend een zuur. Metformine
Deze was makkelijk, op naar de U. Deze staat voor uremie en staat gelijk aan nierinsufficiëntie met verminderde excretie van H+ door een verminderde nierfunctie.
De D staat voor een diabetische ketoacidose. Ketonen zijn hartstikke zuur, makkelijk. We hebben het ook gehad over de alcoholische ketoacidose en vasten ketoacidose, ondanks dat het niet met een D begint. Alcoholische ketoacidose ontstaat door een combinatie van alcohol gebruik en een slechte intake. De verminderde intake van koolhydraten en daar bovenop de inhibitie van gluconeogenesis door alcohol verandert de insuline en glucagon secretie. Hierdoor heeft de lipolyse een voorkeur met ontstaan van ketonen. Dit laatste gebeurt ook bij een vasten ketoacidose door fors verminderde koolhydraatintake.
We zijn alweer aangekomen bij de P die staat voor paracetamol. Er zijn meerdere gedachten over de oorzaak van metabole acidose bij paracetamol gebruik of overdosering. Het kan veroorzaakt worden door een verminderde leverfunctie bij een intoxicatie met hierbij een verminderde afbraak van lactaat. Maar het kan ook komen door de aanmaak van 5-oxyproline, een zuur. Bij patiënten die langdurig paracetamol gebruiken kan de glutathionvoorraad op raken. Even een opfrisser, glutathion helpt paracetamol af te breken. Glutathion werkt ook in op andere cycli, waaronder eentje die bij uitputting hiervan het zuur 5-oxoproline maakt. En dan hebben we nog paraldehyde, een oer-oud antiepilepticum. Het interessante is dat de studies naar het mechanisme achter een metabole acidose bij een paraldehyde intoxicatie in 1973 al stopt. Tegenwoordig wordt paraldehyde niet meer gebruikt als medicijn door de vele nevenwerkingen, maar het wordt nog wel gebruikt als oplosmiddel in de industrie. Dus er is een kans dat je zo’n intoxicatie toch nog zult tegenkomen, al is die heel klein. Het belangrijkste dat je moet weten van paraldehyde is dat het in combinatie met lucht en licht kan veranderen in azijnzuur. Het krijgt dan een bruine kleur en is op dat moment dus extreem giftig als je het inneemt.
Oké, laten we snel verder gaan naar de I. De I staat voor ijzer, isoniazide en inborn errors of metabolism. Bij een ijzeroverdosering zijn er drie mechanismen die kunnen zorgen voor een metabole acidose. Allereerst wordt een gedeelte van ijzer gewoon gebonden aan transferrine. Is er alleen meer ijzer dan er transferrine is, dan wordt het toxisch. De opgeloste ijzermoleculen kunnen rechtstreeks de mitochondriën kapot maken waardoor de anaerobe cyclus wordt gebruikt met vorming van lactaat. Daarnaast geeft het hepatotoxiciteit waardoor het lactaat weer slechter wordt afgebroken. Maar er is ook nog een ander mechanisme die ervoor zorgt dat er direct veel zuren worden aangemaakt. Opgelost ijzer is Fe 3+. Dit wordt het liefst zo snel mogelijk gebonden om ijzerhydroxide te worden. Om deze verbinding te maken heb je water nodig en ontstaat er ijzerhydroxide en 2 H+.
Bij isoniazide ontstaat er nog via een onbekende weg lactaat. Je kan je misschien ook wel voorstellen dat bij inborn errors of metabolism en er afwijkingen zijn in de aerobe cyclus dat de anaerobe cyclus vaker wordt gebruikt met een verhoogd lactaat tot gevolg.
Dan gaan we ook gelijk naar de L van lactaatacidose. Nou dat hoef ik niet meer uit te leggen.
De E staat voor ethanol en ethyleenglycol, de twee toxische alcoholen. Een metabole acidose bij alcohol ontstaat onder andere door de alcoholische ketoacidose, maar er zijn nog een aantal mechanismen die ervoor zorgen dat je een high anion gap metabole acidose kunt terugvinden bij alcoholmisbruik. Eén daarvan heeft te maken met de eindproducten van ethanol afbraak. Ethanol wordt eerst afgebroken tot azijnzuur en dit wordt vervolgens in een tweede stap afgebroken tot CO2 en water. De ethanol afbraak is afhankelijk van ATP en laat je lichaam nou een maximale productie van ATP per dag hebben. Dit betekent dat als je die ATP alleen zou gebruiken voor ethanol afbraak dat je per dag nog geen twee cocktails kunt verwerken. Er moeten dus andere wegen naar Rome zijn om de ethanol af te breken. Eén weg is een onvolledige afbraak waarbij azijnzuur, een zuur, het eindproduct is. De lever breekt dit vervolgens niet zelf af en laat het los in de circulatie en dan wordt het vervolgens in de perifere weefsel verder afgebroken. Het kost ook veel minder ATP als azijnzuur wordt omgezet in acetyl Coa. Normaal gaat acetyl CoA de Krebs cyclus in om energie te maken. Alleen bij ethanol afbraak komt heel veel NADH vrij die twee enzymen in de Krebs cyclus inhiberen. Dus wordt acetyl Coa omgezet tot andere afbraakproducten en één van die afbraakproducten zorgt mede voor de acidose, namelijk ketonen. Je krijgt een alcoholische ketoacidose. Pyruvaat wordt middels pyruvaat dehydrogenase ook omgezet naar acetyl Coa voordat het de Krebs cyclus in gaat. Door te veel aan acetyl Coa wordt pyruvaat dehydrogenase geïnhibeerd. Dit betekent dat er nog wel glucose aanbod is, maar dit gaat door die inhibitie makkelijker via de anaerobe pathway en zorgt voor lactaat. Daarnaast zorgt de grote beschikbaarheid van NADH voor een voorkeur van pyruvaat naar lactaat. Wil je juist lactaat in pyruvaat omzetten dan heb je NAD nodig. Even samengevat, er zijn dus drie manieren waarbij ethanol een acidose kunnen geven. Via de vorming van azijnzuur, een ketoacidose en laatacidose.
Ethyleenglycol zit in antivries en heeft verschillende metabolieten die zuur zijn zoals glycolzuur en oxaalzuur.
En dan zijn we bij de allerlaatste letter beland, de S. En de S staat voor salicylaten waarbij acetylsalicylzuur natuurlijk de bekendste is. Bij een intoxicatie met salicylaten wordt als eerste de hersenen gestimuleerd tot hyperventilatie waardoor je een respiratoire alkalose krijgt. Ondertussen interfereren de salicylaten ook met de aerobe cyclus waardoor de vorming van lactaat de voorkeur heeft. Een pure metabole acidose zie je niet vaak bij een salicylaatintoxicatie, maar juist een mengbeeld van een respiratoire alkalose en een metabole acidose.
Bij een rhabdomyolyse komen er organische zuren vrij, die zorgen voor de metabole acidose.
Als het niet direct duidelijk is wat de oorzaak is van de high anion gap metabole acidose of je twijfelt tussen twee oorzaken dan is er nog een berekening die je misschien het zetje in de goede richting geeft. Dit is de osmol gap. Je laat door het lab de osmolaliteit bepalen in het bloed. Ondertussen reken jij ook de osmolaliteit uit door 2 keer de hoeveelheid natrium te doen plus de hoeveelheid glucose en ureum. Als je vervolgens een getal krijgt dat groter is dan 10-20, er is jammer genoeg wel een grote variatie, dan kan er een 4e osmotische stof spelen die ook voor een metabole acidose zorgt. Dit zijn vaak toxische alcoholen zoals ethanol, methanol en ethyleenglycol. Een verhoogde osmol gap zie je ook bij een diabetische ketoacidose, maar dan zal je berekende osmolaliteit ook veel hoger zijn aangezien je glucose meeneemt in je berekening.
Dan hebben we natuurlijk ook de hyperchloremische acidose waarbij de aniongap normaal is door gecompenseerd verhoogd chloor. Hier hadden we het ezelsbruggetje FUSEDCARS voor.
We kunnen er gelijk 3 al heel snel behandelen. F staat voor fistel, en dan een pancreatische fistel. De U staat voor uretero-enterostomie, dus het implanteren van de ureters in de darmen. En de D staat voor diarree. Deze oorzaken hebben gemeen dat er een gastrointestinaal verlies van HCO3 is. In de darmen wordt chloor geabsorbeerd met uitwisseling en dus verlies van bicarbonaat. Bij diarree heb je een grotere hoeveelheid ontlasting en daardoor meer bicarbonaat verlies. Het pancreassap is erg bicarbonaatrijk. En in urine zit veel chloor, die in de darmen nog deels wordt geabsorbeerd met verlies van bicarbonaat. Maar in de urine zit ook NH4+, ammonium, dat het colon zal absorberen. Dit wordt uiteindelijk in de lever omgezet in NH3, ammoniak, en H+, zuur.
De S van te veel zout infusie. Allereerst zorgt een grote hoeveelheid van NaCl 0.9% dat geen bicarbonaat bevat voor een verdunning van je bicarbonaat. Daarnaast zou het kunnen dat een hoger extracellulair volume bij vullen zorgt voor een verhoogde natriumexcretie en hierbij wordt ook een verminderde bicarbonaat reabsorptie gezien wat opnieuw plaatsvindt in de proximale tubulus. Dit is beschreven bij honden in een onderzoek, maar het precieze mechanisme is nog niet bekend. Vulling met NaCl 0.9% geeft in verhouding een grotere natrium en kalium excretie ten opzichte van de chloor excretie. Om de urine elektroneutraal te houden, moet er een ander anion in de urine aanwezig zijn. Dat is onder andere bicarbonaat.
De E staat voor endocriene oorzaken, zoals hypoaldosteronisme in bijvoorbeeld de ziekte van Addison of hyperparathyreoïdie. Aldosteron stimuleert de secretie van K en H+ en de absorptie van natrium. Bij hypoaldosteronisme wordt er minder H+ uitgescheiden. De metabole acidose wordt versterkt door de hyperkaliëmie. Om een nieuw evenwicht te vinden bij een hyperkaliëmie wordt er K+ opgenomen in de cel en verwisseld voor H+. Bij hyperparathyroïdie heeft het parathormoon invloed op de bicarbonaat reabsorptie. Er is minder reabsorptie van bicarbonaat wat zorgt voor een milde metabole acidose. Het mechanisme is eigenlijk nog niet goed bekend. Bij een hyperparathyroidie ontstaat ook een hypercalciëmie en dit kan juist weer een metabole alkalose veroorzaken. En in een onderzoek waarbij parathormoon aan normale patiënten wordt gegeven verhoogt de zuurexcretie juist in plaats van een bicarbonaat daling. Onbevredigend antwoorden, maar een hyperparathyroïdie kan op één of andere manier een metabole acidose veroorzaken. Daar moeten we het nu maar mee doen.
De C staat voor koolzuuranhydraseremmers die via het blokkeren van het koolzuuranhydrase enzym ook zorgen voor een verhoogde excretie van bicarbonaat in de proximale tubulus. Koolzuuranhydrase zorgt in de voorurine ter hoogte van de proximale tubulus voor dat HCO3 wordt omgezet in CO2 en H2O waardoor het kan terug diffunderen naar de cellen van de proximale tubulus. Het zorgt er ook weer voor dat in de proximale tubulus het CO2 en H2O weer worden omgezet in HCO3 en H+. De bicarbonaat gaat het lichaam in terwijl de H+ weer terug de voorurine gaat met uitwisseling van natrium. Er is dus meer verlies van HCO3. Cholestyramine zorgt er in het maagdarmstelsel voor dat chloor, waaruit cholestyramine onder andere uit bestaat, wordt uitgewisseld voor galzouten. Het kan zo maar voorkomen dat het chloor ook wordt uitgewisseld met bicarbonaat. BIj patiënten met een normale nierfunctie zijn er geen problemen en vangt je lichaam het verlies van bicarbonaat op. Maar je moet met dit medicijn oppassen bij een verminderde nierfunctie waarbij het compensatiemechanisme minder goed werkt.
Dan de A voor ammoniumchloride, oftewel salmiak. Ammoniumchloride wordt in de lever omgezet in ammoniak en HCl, oftewel een zuur. Dan hadden we ook nog de alimentation, oftewel de parenterale voeding. In parenterale voeding zitten zelfgemaakte aminozuren die positief of negatief geladen kunnen zijn. De positief geladen aminozuren produceren bij de afbraak H+, terwijl negatief geladen aminozuren juist een H+ verbruiken. Je kunt je voorstellen dat parenterale voeding die meer positief geladen aminozuren heeft, een groter risico heeft op een metabole acidose. Daarnaast zijn er vaak zuren verwerkt in parenterale voeding, omdat in een zuur milieu minder onderlinge reacties worden veroorzaakt. Eén daarvan is het zoutzuur wat wordt afgebroken tot onder andere chloor. Bij een gezonde persoon zouden deze voorwaarden geen grote problemen moeten geven, maar als je nieren niet in staat zijn om de zuren uit te scheiden, krijg je een hyperchloremische acidose.
De R staat voor renale tubulaire acidose type 4 en daarbij is er sprake van een aldosterondeficiëntie, zoals bij hypoaldosteronisme, of aldosteronresistentie in de distale tubuli. Het mechanisme heb ik net besproken en zit als het goed is nog vers in het geheugen. Een renale tubulaire acidose type 2, de proximale vorm, heb ik ook al besproken bij de aminoglycosiden als oorzaak van een metabole acidose.
Dan de laatste, de S van spironolacton. Het diureticum dat kaliumsparend is. Spironolacton inhibeert de Na-K-H+ transporter in de verzamelbuizen. Het natrium wordt niet meer geabsorbeerd, waardoor de secretie van K+ en H+ verminderd. Dit zorgt voor een toename van kalium en een metabole acidose.
Ook bij een normal anion gap acidose en niet direct een duidelijke oorzaak kun je een berekening erop loslaten om je iets meer in de richting te duwen. Je kunt namelijk een urine anion gap berekenen. Je bepaalt natrium, kalium, chloor en de pH in de urine. Vervolgens doe je de hoeveelheid natrium en kalium min de hoeveelheid chloor. Je werkt dus opnieuw met de meest voorkomende stoffen in de urine, maar je kunt altijd andere ongemeten kationen of anionen missen als ze in grote getallen aanwezig zijn. Twee beruchte anionen zijn bicarbonaat en ketonen. Een beruchte kation is NH4+, ammonium. De achterliggende gedachte is dat de urine electroneutraal is, dus dat er even veel kationen als anion zijn. Als de urine anion gap minder is dan 10 dan kun je veel ongemeten kationen hebben waardoor de concentratie van de gemeten kationen natrium en kalium daalt. Oorzaken die hierbij passen zijn diarree, zoutinfusie, ammoniumchloride of een proximale renale tubulaire acidose. Is de urine anion gap meer dan 10 dan zijn er ongemeten anionen waardoor de concentratie van het gemeten anion chloor daalt. Oorzaken die hierbij passen zijn distale renale tubulaire acidose of renale tubulaire acidose type 4. Je kunt zelfs nog iets toepassen om een onderscheid te maken of het een distale tubulaire acidose is of een tubulaire acidose type 4. Bij een distale renale tubulaire acidose is er het onvermogen om de urine te verzuren waardoor je dus een hoog urine pH hebt. Bij een renale tubulaire acidose type 4 is er wel de mogelijkheid om de urine te verzuren. Een handig stroomdiagram vind je op www.medicastpodcast.nl
We hebben het nu natuurlijk gehad over de pure geisoleerde metabole acidose, maar het kan natuurlijk heel goed dat er nog een andere metabole zuurbase afwijking is. Dit kan een combinatie zijn van een normal en high anion gap metabole acidose of in combinatie met een metabole alkalose. Om dit te weten te komen, kun je de delta-delta gap berekenen. Dit is het verschil tussen de berekende aniongap en een normaal gemiddeld anion gap, laten we hier 12 voor nemen. Dit moet gelijk zijn aan het verschil in gemeten bicarbonaat en het normaal gemiddeld bicarbonaat en laten we daarvoor 24 nemen. Is er namelijk sprake van een pure high anion gap metabole acidose dan zal de toename van aniongap gecorreleerd zijn aan de daling van de hoeveelheid bicarbonaat. Zit hier een groot verschil in? Dan speelt er nog iets anders. Het gemakkelijkste is om ze als een breuk boven elkaar te zetten. Heb je een vervolgens een verhouding van 0.4 of minder? Dan is er een geïsoleerde normal anion gap metabole acidose. Is de verhouding tussen de 0.4 en 0.8, dan heb je een mix van een normal en high anion gap metabole acidose. Gaan we naar een hogere verhouding, tussen de 0.8 en 2.0, dan heb je een pure high anion gap metabole acidose. Maar wordt het hoger dan 2? Dan is er nog een andere zuurbase aandoening die er onderliggend is. Je kunt dan denken aan een chronische respiratoire acidose waardoor het bicarbonaat standaard hoger is of een metabole alkalose. Een gemengde zuur-base aandoening komt regelmatig voor bij chronisch alcoholgebruik. Je hebt net gehoord welke mechanismen een metabole acidose kunnen geven. Maar tegelijkertijd hebben deze patiënten een alcohol geinduceerde gastritis en kunnen behoorlijk braken. Hierdoor verlies je H+ en ontwikkel je een metabole alkalose.
Zo, dit is heel wat informatie. Je kunt de podcast nogmaals luisteren om het echt te laten bezinken, maar je kunt ook een kijkje nemen op www.medicastpodcast.nl. Daarin vind je een samenvatting van alles wat ik net heb verteld met handig schema’s om alles iets visueler te krijgen.
Bronnen:
Congenitale hartziekten https://pediatrics.aappublications.org/content/31/2/251#:~:text=The%20chronic%2C%20uncompensated%20metabolic%20acidosis,severe%20cyanotic%20congenital%20heart%20disease.
Diverse intoxicaties https://toxicologie.org/
Schematische weergave functie nefron https://www.studeersnel.nl/nl/document/universiteit-utrecht/14-nieren-en-urinewegen/samenvattingen/samenvatting-compleet-farmacologische-beinvloeding-ziekteleer-nieren-en-urinewegen/533247/view
Paracetamol en metabole acidose https://www.ntvg.nl/artikelen/ernstige-metabole-acidose-door-5-oxoproline-bij-paracetamolgebruik/volledig
Ijzer intoxicatie https://derangedphysiology.com/main/cicm-primary-exam/required-reading/acid-base-physiology/acid-base-disturbances/Chapter%20620/iron-overdose
Anion gap https://en.wikipedia.org/wiki/Anion_gap
Normale anion gap metabole acidose http://www.nimbot.com/Med/Acid-Base,%20Fluid,%20and%20Electrolytes/Non-AG%20Metabolic%20Acidosis.htm
Bricker en metabole acidose https://www.ntvg.nl/artikelen/hyperchloremische-metabole-acidose-bij-een-pati%C3%ABnt-met-een-brickerlis/volledig
Hyperchloremie https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2013251416300487 en https://emedicine.medscape.com/article/240809-overview#a6
Delta ratio https://en.wikipedia.org/wiki/Delta_ratio
- Initial blood lactate correlates with carboxyhemoglobin and clinical severity in carbon monoxide poisoned patients Gianfranco Cervellin a, ⁎, Ivan Comelli a , Gianni Rastelli b , Alessandra Picanza c , Giuseppe Lippi
- Clinical physiology of acid-base and electrolyte disorders. Burton David Rose, Theodore W. Post. 2001. ISBN 0-07134682-1
- Metabolic Acidosis in the Alcoholic: A Pathophysiologic Approach
- Goldfranks Manual of Toxicologic Emergencies EAN 9781259859618
- Metabolic acidosis of hyperparathyroidism. S.G. Massry, K. Kurokawa et al; Arch. Intern. Med. 1974 134 (2) 385-7 PMID 4602052
- Acute Isoniazid Intoxication: Seizures, Acidosis And Coma. W. Temmerman, A. Dhondt, K. Vandewoude; Acta. Clin. Belg 1999 54 (4) 211-6 PMID 10544512
- Acute Intestinal Iron Intoxication : II. Metabolic, Respiratory and Circulatory Effects of Absorbed Iron Salts; K.R. Reissmann, T.J. Coleman; Blood 1955 10 (1) 46-51 PMID 13219187
- Severe Lactic Acidosis Following Theophylline Overdose. Stephen Bernard; Ann. Emerg. Med. 1991 20 (10) 1135-7 doi: 10.1016/s0196-0644(05)81392-7
- The role of lactic acid in carbon monoxide poisoning and the difficulty of defining the worse outcome. N. Dogan; Hum Exp Toxicol 2016 35 (7) 795-6 doi: 10.1177/0960327115604034
- Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy. D.E. Snider; Tubercle. 1980 61 (4) 191-6 doi: 10.1016/0041-3879(80)90038-0
- Pyridoxine en isoniazid-induced neurpathy. W. Mandel; Dis Chest. 1959 36 293-6 doi: 10.1378/chest.36.3.293
- Metabolic complications of urinary intestinal diversion. N. Vasdev, A. Moon et al; Indian. J Urol. 2013 29 (4) 310-315 doi: 10.4103/0970-1591.120112
- Metabolic acidosis during parenteral nutrition: Pathophysiological mechanisms. E. Dounousi, X. Zikou et al; Indian J Crit Care Med. 2015 19 (5) doi: 10.4103/0972-5229.156473
- Parathyroid hormone and the regulation of acid-base balance. J.S. Rodman, H.O. Heinemann; Am J Med Sci 1975 270 (3) 481-9 doi: 10.1097/00000441-197511000-00009.
- Hyperparathyroidism and metabolic acidosis. J.A.L. Arruda, N.A. Kurtzman; Nephron 1980 26 1-6 doi: 10.1159/000181941