Paracetamol, wat iedereen beschouwt als een onschuldige pijnstiller kan desastreuze gevolgen hebben als je er te veel van inneemt. Het werkt voor sommige ideaal voor hoofdpijn, een pijnlijke enkel of tijdens de menstruatie. Terwijl anderen totaal geen effect hebben van deze pijnstiller en sneller zullen grijpen naar de wat zwaardere pijnstillers. We denken er soms bijna niet meer over na om onze patiënten een paracetamol voor te schrijven, maar weet jij eigenlijk nog hoe paracetamol werkt? Waarom werkt het bij sommigen niet? En wat gebeurt er precies als je een overdosering neemt? En nog belangrijker, hoe moet je het dan behandelen. Goed dat je luistert, want ik ga het je in deze aflevering uitleggen.
Paracetamol is de meest gebruikte pijnstiller en antipyretica die gewoon bij de drogisterij te koop is. Paracetamol werd rond 1886 per toeval ontdekt. Wetenschappers waren bezig om een middel te vinden om wormen in de darmen te doden toen ze per ongeluk een ander middel gebruikten, acetanilide. Ze zagen dat de koorts zakte bij deze patiënten. Alleen dit middel was erg toxisch doordat er methemoglobinemie ontstond. Uiteindelijk zijn ze erachter gekomen dat de stof paracetamol, of eigenlijk N-acetyl-para-aminophenol, de werkzame stof is en dat een metaboliet juist de methemoglobulinemie geeft. Sinds die ontdekking is paracetamol pas echt populair geworden als antipyretisch en analgetisch middel.
Kan jij je nog herinneren hoe paracetamol werkt? Nee? Nou dat klopt, want tot op heden is het nog niet goed bekend hoe paracetamol werkt. En dat terwijl paracetamol al vanaf 1948 als product op de markt is. Het idee gaat dat paracetamol de COX pathway, cyclooxygenase, remt. Daarom werden ze ook wel geschaard onder de groep NSAID’s. Paracetamol werkt analgetisch en antipyretisch, maar niet anti-inflammatoir zoals de NSAID’s wel doen. Ze zullen dus niet op dezelfde manier inspelen op de COX pathway, maar hoe dan wel? Sommige suggereren dat er nog een 3e COX pathway is, maar dit is niet bevestigd. De inhibitie van de COX pathway zou de synthese van prostaglandinen in het centrale zenuwstelsel inhiberen wat leidt tot de analgetische en antipyretische effecten. Echt bewijs is hiervoor niet, dus op dit moment weten we van de bekendste en meest gebruikte pijnstiller nog steeds niet hoe het werkt.
Paracetamol werkt voor de één fantastisch, terwijl de ander er absoluut geen baat bij heeft. Kunnen we ondanks dat we de pathofysiologie van paracetamol niet weten wel verklaren waarom dit zo is? Dat niet echt, maar er zijn meerdere studies gedaan naar de werking van paracetamol bij verschillende pijnsyndromen. Zo is paracetamol bij patiënten met lage rugpijn niet beter dan placebo. Ditzelfde geldt voor kanker gerelateerde pijnsyndromen. Bij acute hoofdpijn zie je wel dat er mensen baat hebben bij paracetamol, al is dit beperkt tot 5 van de 100 mensen. Bij postoperatieve pijn zie je dat 50% hier baat bij heeft.
De aanbevolen dosering is maximaal 4 gram per dag voor volwassenen verdeeld over 4 innames. Paracetamol heeft een halfwaardetijd van 1-4 uur met een gemiddelde van 2.7 uur. Dan snap je hoogstwaarschijnlijk waarom je paracetamol meermaals per dag moet innemen. Vaak wordt er gezegd dat je een spiegel moet opbouwen met paracetamol, maar dit klopt niet helemaal. Paracetamol heeft een korte halfwaardetijd en werkt dus niet zo lang. Door het elke 4 à 6 uur te gebruiken met een maximale dosering van 4 gram per dag zorg je ervoor dat je zoveel mogelijk een therapeutische spiegel behoudt. Sla je een paracetamol over, dan krijg je uiteraard pijn. Maar zodra je een paracetamol inneemt, zal de pijn weer verbeteren na een half uur tot maximaal 2 uur, de Tmax. Het is dus niet zo dat je per se een bepaalde spiegel hoog moet houden, zoals je bij andere medicatie soms wel hebt. Adequate inname zorgt voor zoveel mogelijk een therapeutische spiegel met dus een analgetisch en antipyretisch effect. Paracetamol wordt in de lever geconjugeerd met glucuronzuur, zwavelzuur en cysteïne. Een klein deel wordt door CYP450, een verzameling enzymen, omgezet in N-acetyl-para-benzo-chino-nimine. Dit bindt aan glutathion, dit komt je misschien wel bekend voor, waardoor het wordt omgezet in het onschadelijke cysteïne en mercaptuurzuurmetabolieten. 90% van deze afbraakproducten wordt binnen 24 uur uitgescheiden met de urine. Je hebt een verhoogd risico op bijwerkingen bij een gestoorde leverfunctie, zoals ouderen en patiënten met leverfalen, medicijnen die het CYP2E1 induceren, een onderdeel van CYP450, zoals rifampicine en bij een erg slechte voedingstoestand. Daarom wordt hier een maximale dosis van 2000/3000 mg per dag geadviseerd. Ken je ook van die patiënten die zeggen dat ze een paracetamol nemen voor het slapen zodat ze lekker slapen? Nou, dan kan zeker het geval zijn, want paracetamol heeft als bijwerking sedatie. Dit is zelden het geval, dus het zal in de meeste gevallen om een placebo effect gaan. Eventuele andere bijwerkingen die je kunt verwachten is gastrointestinale klachten, een allergische reactie, depressie of verwardheid en leverproblemen uiteraard.
Ondanks dat paracetamol het meest gebruikte pijnstiller is en vrij verkrijgbaar is, betekent het niet dat het helemaal veilig is. Bij een dosering vanaf 70 mg/kg zijn acute toxische effecten te verwachten. Dit komt overeen bij een volwassene van 70 kilo bij 4900 mg paracetamol. Dat zijn dus 10 tabletten paracetamol per dag. Matig tot ernstige leverschade wordt gezien bij een dosis boven de 140 mg/kg, oftewel bij een volwassene van 70 kg 9800 milligram, dus bijna 20 tabletten paracetamol. Echt ernstige leverschade wordt gezien vanaf 200 mg/kg, dus 14 gram paracetamol! Dat zijn 28 tabletten van 500 mg. Hoe komt het nu dat paracetamol dus vooral voor leverschade kan zorgen? De conjugatie van paracetamol met glucuronzuur en zwavelzuur is snel gesatureerd. Daarom wordt er een grotere portie aangeboden aan het CYP 450 waardoor omzetting naar N-acetyl-para-benzo-chino-nimine plaatsvindt. Dit afbraakproduct bindt vervolgens aan glutathion waardoor het wordt omgezet in het onschadelijke cysteïne en mercaptuurzuurmetabolieten. Maar zodra er nog minder dan 30% van het glutathion beschikbaar, bijvoorbeeld door een overdosering, dan valt het N- acetyl-para-benzo-chino-nimine de lever aan met als resultaat acute levercelnecrose. De enige symptomen die je kunt verwachten na een paar uur tot 2 dagen na inname is misselijkheid, braken, anorexie of buikpijn. Afhankelijk van de ingenomen hoeveelheid kan er na 1 tot 4 dagen uitgebreide leverschade optreden met het ontwikkelen acuut leverfalen. Dit gaat gepaard met icterus, encephalopathie, stollingsstoornissen of coma. En als je de podcast aflevering over metabole acidose hebt geluisterd, weet je dat je ook een metabole acidose kunt ontwikkelen. Dit komt omdat de paracetamol de glutathion bezet houdt. Hierdoor kunnen andere processen minder goed plaats vinden waardoor het zuur 5-oxoproline opstapelt.
Wat is nu belangrijk om te weten als je een patiënt krijgt met een paracetamolintoxicatie? Allereerst is het bij elke intoxicatie belangrijk om te weten wanneer iemand iets heeft ingenomen, wat diegene allemaal heeft ingenomen en hoeveel van alles. De suicidaliteit van de patiënt is belangrijk om in te schatten waarbij de psychiater ook een belangrijke rol heeft. Je kunt gastrointestinale klachten verwachten, dus vraag of er sprake is van misselijkheid, braken, buikpijn of anorexie. Bij lichamelijk onderzoek ga je op zoek naar tekenen van leverfalen als er sprake is van een ernstige intoxicatie of een intoxicatie die al even geleden is. Denk aan hepatomegalie en icterus. Vervolgens wil je natuurlijk weten wat de leverwaarden in het bloed zijn. Is er al sprake van schade? Maar nog belangrijker is de paracetamolspiegel. Komt de Rumack Matthews nomogram je misschien nog bekend voor? Dit is een grafiek, die je onder andere kunt terugvinden op vergiftigingencentrum en toxicologie.org. Hierin staat precies welke paracetamolspiegel toxisch is zoveel uur na de inname. De nomogram begint pas vanaf 4 uur. Om echt uitspraken te doen over een toxische paracetamolspiegel, moet je wachten tot 4 uur na inname van paracetamol. De reden dat de Rumack-Matthew nomogram pas vanaf 4 uur na ingestie begint, is omdat je dan een volledige absorptie van de paracetamol hebt en dus een indicatie hebt hoeveel er is ingenomen.
Hoe behandel je nu een paracetamolintoxicatie? Er zijn twee dingen die je kunt doen bij meerdere intoxicaties en dat is een maagspoeling en het geven van actieve kool. Een maagspoeling heeft alleen zin binnen 1 à 2 uur na de inname van pillen. Op dat moment zitten de pillen nog in de maag en kun je ze er hopelijk uit spoelen. Actieve kool heeft een gigantisch absorberend vermogen en zorgt ervoor dat bepaalde stoffen waaronder paracetamol volledig worden opgezogen door de actieve kool. Geef je er daarnaast nog een laxans bij, zoals natriumsulfaat, dan is het zo je lichaam uit. Er is 1 belangrijke contra indicatie om deze behandelingen niet te geven. Dat is bij bewusteloze patiënten, omdat je dan het risico vergroot op aspiratie. Voor paracetamol is er ook een specifiek antidotum, namelijk het stinkende goedje N-acetylcysteine, oftewel fluimucil. N-acetylcysteine, ik verkort het tot acetylcysteine, heeft twee eigenschappen die ervoor zorgen dat de toxiciteit van een paracetamolintoxicatie worden beperkt. Ten eerste is het een bouwsteen om glutathion te maken. En glutathion zorgt voor afbraak van paracetamol naar niet toxische metabolieten. En daarnaast kan het binden aan toxische metabolieten en dit onschadelijk maken. Als je wilt starten met acetylcysteine, dan is het belangrijk om te weten hoeveel paracetamol iemand heeft ingenomen en wanneer precies. Je maakt eerst een afweging op basis van de anamnese of je gaat starten met acetylcysteïne. Heeft iemand meer dan 200 mg/kg ingenomen, dan kan er direct worden gestart met acetylcysteine, in plaats van dat je de eerste 4 uur afwacht voordat je een paracetamolspiegel krijgt. Je deelt dan de hoeveelheid ingenomen paracetamol door het gewicht van de patiënt. Is het een matige intoxicatie, dan kun je afwachten tot 4 uur na de inname voordat je een paracetamolspiegel afneemt. Het is dus belangrijk om te weten wanneer iemand de paracetamol heeft ingenomen. Soms is het niet geheel duidelijk of een patiënt paracetamol heeft ingenomen, bijvoorbeeld bij een mengintoxicatie of je twijfelt of de patiënt de waarheid spreekt. Dan zou je ook direct een paracetamolspiegel kunnen bepalen. De achterliggende gedachte is dat bij een zeer lage paracetamolspiegel het onwaarschijnlijk is dat er een toxische dosis is ingenomen. Maar denk eraan, pas na 4 uur is paracetamol volledig geabsorbeerd dus dan kun je er echt iets over zeggen. De Rumack-Matthew nomogram kan gebruikt worden voor de eerste 24 uur na de inname. Dus ook als patiënten 18 uur na de inname komen, kun je een paracetamolspiegel bepalen en in de nomogram checken of dit een toxische spiegel is. Zit je boven de grens, dan moet je starten met het antidotum, acetylcysteine. Tot 36 uur na inname met nog een aanwezige paracetamolspiegel in je bloed is het zinvol om acetylcysteine te geven. Bij patiënten met chronisch alcoholgebruik, slechte voedingstoestand, en het gebruik van CYP2E1 activerende medicatie kan de glutathion nog lager zijn en moet je dus bij een lagere paracetamolspiegel al starten met acetylcysteine. De grenswaarden vind je allemaal terug op toxicologie.org of vergiftingen.info. Je geeft N-acetylcysteine het liefste intraveneus, omdat een paracetamolintoxicatie braken kan uitlokken en je hopelijk nog op tijd bent om actieve kool te geven. Acetylcysteine zou dan veel slechter aankomen en niet voldoende werken. De belangrijkste bijwerking van acetylcysteine is een allergische reactie. De meeste apothekers zullen een behandeling van minstens 24 uur adviseren, waarbij na 24 uur de paracetamolspiegel zeker onder de 10 mg/l moet zijn gedaald. Alleen het kan zijn dat jouw ziekenhuis iets afwijkt van hetgeen wat ik net heb gezegd en daarom is het belangrijk om één dezer dagen even het protocol van jouw ziekenhuis erbij te pakken om te zien of er nog verschillen zijn.
Bronnen:
Compendium Geneeskunde 2.0 Romée Snijders & Veerle Smit boek 4 p 44 > Klik hier voor de boeken en pockets
Toxicologie paracetamol https://toxicologie.org/monografie/paracetamol en https://www.vergiftigingen.info/f?p=300:STOFMONOGRAFIE:3995610493331::NO:RP:P0_HEEFT_GEBRUIKERSGEGEVENS:J
Farmacotherapeutisch kompas https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/preparaatteksten/p/paracetamol
Paracetamol bij lage rugpijn https://www.cochrane.org/CD012230/BACK_paracetamol-low-back-pain
Paracetamol bij acute hoofdpijn https://www.cochrane.org/CD011889/SYMPT_oral-paracetamol-treatment-acute-episodic-tension-type-headache-adults
Paracetamol bij postoperatieve pijn https://www.cochrane.org/CD004602/SYMPT_single-dose-oral-paracetamol-acetaminophen-postoperative-pain-relief-adults
Paracetamol bij kanker https://www.cochrane.org/CD012637/SYMPT_paracetamol-cancer-pain
- Tintinalli's Emergency Medicine. A Comprehensive Study Guide. Judith Tintinalli
- Acetaminophen. Valerie Gerriets et al.
- B. Saragiotto, G. Machado, M. Ferreira et al. Paracetamol for low back pain. Cochrane Database Syst Rev; Jun 2016, 6. doi: 10.1002/14651858.CD012230