Als er iets ingewikkeld is om te onthouden, buiten de Krebs cyclus, dan is het de stolling wel. Al die verschillende factoren, waar dienen ze eigenlijk allemaal voor? Hoe kun je ze het beste onthouden? In deze aflevering zet ik de stolling voor je op een rijtje. Simpel en duidelijk uitgelegd.
Allereerst spreken we van twee verschillende vormen van hemostase, oftewel bloedstolling. De primaire hemostase waarbij de trombocyten, de bloedplaatjes, belangrijk zijn en de secundaire hemostase waarbij je het waarschijnlijk altijd duizelt van de stollingsfactoren. De secundaire hemostase kun je ook nog eens opdelen in het intrinsieke en het extrinsieke deel. Laten we eerst naar de primaire hemostase kijken.
Je loopt naar je werk en struikelt over een losse stoeptegel. Met die val haal je je knie open en bloedt het een beetje. Na een tijdje komt er een korstje op, binnen een paar dagen valt het korstje eraf en zit er gave huid onder. Wat gebeurt er nu in al die tijd? Bij die val gaat je huid kapot met daarmee ook allerlei bloedvaatjes die in de huid zitten. Allereerst zorgt je lichaam ervoor dat het bloedvat dat kapot is zich gaat vernauwen om het bloedverlies te beperken. Deze vasoconstrictie wordt veroorzaakt door schade aan de gladde spiercellen van het bloedvat en door de diverse stofjes die vrijkomen bij weefselschade. Deze vasoconstrictie is tijdelijk van aard. Beschadigd weefsel zorgt voor een ontstekingsreactie wat weer vasodilatatie veroorzaakt. In de tussentijd moet er dus een mechanisme zijn om de bloeding onder controle te krijgen, de primaire hemostase.
Als het bloedvat beschadigt raakt komt het onderliggende weefsel vrij, het collageen. Het von Willebrand factor dat in het bloed aanwezig is, bindt heel graag aan collageen. Door de binding met het collageen komt een bepaalde receptor tevoorschijn waardoor trombocyten aan de von Willebrand factor kunnen binden. Trombocyten kunnen ook direct aan de beschadigde vaatwand binden. Door de beschadiging en de binding aan de von Willebrand factor worden de trombocyten geactiveerd, ze gaan bepaalde stoffen uitscheiden om andere trombocyten te activeren om een nog beter netwerk te vormen. Ze hebben daarvoor onder andere het stofje fibrine nodig. Alleen dit stofje komt uit de secundaire hemostase, dus schakelen we even over naar de stollingsfactoren.
Er is fibrine nodig om een goed trombocyten netwerk te vormen. Fibrine is een actieve vorm en zal dus niet altijd in het bloed aanwezig zijn. Anders krijg je overal in het lichaam bloedpropjes, omdat fibrine de bloedplaatjes bindt. In je lichaam heb je daarom fibrinogeen, de inactieve vorm van fibrine Deze wordt geactiveerd door de stollingscascade, weet je nog al die stollingsfactoren met die Romeinse cijfers? Eigenlijk hebben al die stollingsfactoren één doel, de activatie van fibrinogeen naar fibrine zodat er een stabiele prop van fibrine, trombocyten en erytrocyten ontstaat om de bloeding te stelpen. Er zijn twee wegen naar de activering van fibrinogeen, de intrinsieke- en de extrinsieke weg. Waarom zijn er twee wegen en wat is hierin het verschil? De stolling kan op twee manieren beginnen. Bijvoorbeeld intrinsiek, omdat bloedcellen kapot gaan of doordat het collageen van het bloedvatwand plots zichtbaar wordt. Door het contact met het onderliggende collageen of de inhoud van de rode bloedcellen wordt de intrinsieke weg geactiveerd, je weet wel met al die stollingsfactoren met een Romeins cijfer. En andere manier is via de extrinsieke weg, namelijk doordat er allemaal schade ontstaat aan het lichaam waardoor de tissue factor vrij komt. Deze tissue factor activeert de extrinsieke weg met de vorming van een bloedklonter. Het grote verschil tussen de intrinsieke- en de extrinsieke wegen naar bloedstolling is dus de manier waarop het wordt geactiveerd. Maar dat is niet het enige verschil. De intrinsieke weg is daarnaast veel langzamer, namelijk 15 seconden tegenover de 1 tot 6 seconden bij de extrinsieke weg en het is veel minder efficiënt! Deficiënties in stollingsfactoren binnen de intrinsieke route zijn veel minder ingrijpend dan bij de extrinsieke route het geval is vanwege die efficiëntie. Welke stollingsfactoren zul je misschien denken? Ik ga me eraan wagen, de stollingsfactoren met al die Romeinse cijfers. Alleen wel met ezelsbruggetjes.
Bij de intrinsieke weg moet je denken aan een countdown, 12, 11, 9, 8. Dat zijn namelijk precies de stollingsfactoren die we nodig hebben om de intrinsieke weg te doorlopen. Doordat het collageen vrijkomt of doordat bloedcellen kapot gaan, wordt factor XII geactiveerd. Vervolgens wordt factor XI geactiveerd. Zoals je net misschien hebt gemerkt, heb ik factor X overgeslagen? Dit is namelijk de stollingsfactor die het eindpunt is van zowel de intrinsieke- als de extrinsieke weg, de gezamenlijke stollingsfactor. Alleen daar komen we zo op. 12, 11, 9.. Juist, de geactiveerde factor XI stimuleert factor IX. Als laatste hebben we factor VIII, deze wordt niet geactiveerd door factor IX, maar zal factor IX juist een handje helpen met het activeren van factor X. Factor X kun je ook wel zien als de protrombine activator, oftewel factor X activeert samen met factor V, protrombine waardoor trombine wordt gemaakt. Trombine zorgt er uiteindelijk voor dat fibrinogeen wordt omgezet naar fibrine, het eindproduct die zorgt voor een stabiele bloedklonter. Als jij in het lab vraagt om de aPTT, krijg je de activated partial tromboplastine time, oftewel de tijd tussen het activeren van factor XII en het ontstaan van een bloedklonter. De aPTT meet dus het doorlopen van de intrinsieke route naar stolling. Makkelijk te onthouden is om van PTT het zinnetje play table tennis te maken. Waarom, nou tafeltennissen doe je voornamelijk binnen, oftewel inside. Snap je, in.. side, in.. trinsieke weg.
Bij de extrinsieke weg zit de letter X in het woord. X komt overeen met het Romeinse cijfer 10. Laat dat nu precies de som zijn factor VII en factor III. Factor III hebben we al besproken, al gaf ik het eerder een andere naam, namelijk de tissue factor. Factor III, de tissue factor, die vrijkomt bij trauma aan het lichaam, activeert factor VII. Het helpt daarnaast ook nog eens samen met de geactiveerde factor VII om factor X te activeren, de gemeenschappelijke stollingsfactor. Weet je het nog? Factor X is ook wel de protrombine activator die samen met factor V protrombine omzet naar trombine. En trombine zet fibrinogeen om in fibrine. Vraag je dit keer de PT aan, dan krijg je de protrombinetijd, oftewel de tijd tussen het toevoegen van tissue factor aan het bloed en het ontstaan van een bloedklonter. De PT meet dus het doorlopen van de extrinsieke route naar stolling. Ook deze is makkelijk te onthouden, want van PT kun je namelijk play tennis maken. Tennissen doen we lekker buiten, oftewel outside. Eh, grapje, exterior of zoiets. Oké, het ezelsbruggetje is niet waterdicht want tennissen doe je ook binnen en tafeltennissen doe je ook buiten, maar het maakt niet uit. Zo lang je het maar via deze gekke manier onthoudt!
Waarom hebben al deze factoren een Romeins cijfer gekregen en waarom missen we een paar factoren? De stollingsfactoren hebben een cijfer gekregen naar aanleiding van de volgorde van ontdekking. Als eerste werd fibrinogeen ontdekt, vroeger ook wel stollingsfactor I genoemd. Protrombine werd als tweede ontdekt en is daarmee stollingsfactor II. De tissue factor wordt ook wel factor III genoemd. Tja, en factor IV komt nu helemaal niet meer voor, want dat bleek gewoon calcium te zijn. Calcium is een belangrijke stof om alle stollingsfactoren om te zetten naar hun actieve vorm. Ook stollingsfactor VI komt niet meer terug, want dit bleek de geactiveerde factor V te zijn. De stollingsfactoren VII t/m XIII zijn wel allemaal intact gebleven en hebben we net allemaal besproken. Het trombine heeft naast het omzetten van fibrinogeen in fibrine nog een andere belangrijke functie, namelijk het activeren van factor V en VIII, de twee factoren die extra nodig zijn om factor X, de gemeenschappelijke stollingsfactor, en protrombine te activeren.
Via zowel de intrinsieke als de extrinsieke route komen we uit bij fibrine, het eindproduct van de stollingscascade. De trombocyten, oftewel de bloedplaatjes hebben een acute poging gedaan om de schade aan het bloedvat te beperken. Fibrinedraden plakken aan elkaar en vormen een stevig netwerk rond de al aanwezige trombocyten onder leiding van geactiveerd factor XIII. Meer trombocyten en erytrocyten komen vast te zitten in het netwerk en vormen een stabiele bloedklonter. Tijd om de schade te helen. In trombocyten vind je actine en myosine, de bekende contractiele eiwitten. Deze eiwitten proberen de wondranden steeds dichter naar elkaar te brengen. Ondertussen wordt er ook PDGF, platelet-derived-growth factor uitgescheiden door de trombocyten. Oké, vergeet die naam gelijk, maar onthoud dat de bloedplaatjes een groeifactor uitscheiden waardoor de vaatwand beetje bij beetje wordt gerepareerd.
Uiteindelijk moet het stolsel weer worden afgebroken. Er moet überhaupt een evenwicht zijn in het maken van stolsels en het afbreken van stolsels. Anders blijft je lichaam na je eerste val maar bloedklonters aanmaken en raak je hele bloedvatenstelsel verstopt. Stollingsactivatie en fibrinolyse, het afbreken van een bloedklonter, zijn normaal gesproken in balans. Bij weefselschade zal de nadruk meer op stollingsactivatie liggen en na heling van weefselschade juist meer op de fibrinolyse. Maar goed, de fibrinolyse kan natuurlijk geactiveerd worden, maar als er aan de andere kant wel nog steeds een stollingsactivatie is dan blijf je bezig. Er zijn daarom ook de zogenaamde stollingsremmers. Deze remmen bepaalde stollingsfactoren zodat er geen bloedprop meer wordt gemaakt en je lichaam tijd heeft om de bloedprop op te lossen middels fibrinolyse. Laten we eens beter kijken naar zowel de remming van de stolling als fibrinolyse.
De belangrijkste stoffen voor de remming van de stolling zijn antitrombine, proteïne S, C en Z en TFPI, de tissue factor pathway inhibitor. Deze stoffen komen vrij uit het bloedvatendotheel. Antitrombine zegt alles al, het inhibeert trombine. Trombine was het stofje dat fibrinogeen omzet in fibrine. Zonder trombine, dus ook geen aanmaak meer van fibrinedraden die voor een stevig netwerk zorgen. Naast trombine inhibeert antitrombine in iets mindere mate ook de gemeenschappelijke factor X en de stollingsfactoren van de intrinsieke weg. Proteïne S en C inactiveren de stollingsfactoren die helpen bij omzetting naar de geactiveerde vorm, namelijk stollingsfactor VIII en V. Weet je nog dat factor V nodig is om protrombine in trombine om te zetten naast factor X. En factor VIII is nodig om factor X te activeren en voor het verstevigen van het fibrinenetwerk. Proteïne Z inactiveert factor IX en XI, beiden afkomstig uit de intrinsieke pathway. En TFPI remt, zoals de naam het zegt, de tissue factor pathway. Oftewel het remt factor VII in de extrinsieke weg. Daarnaast remt het in mindere mate factor X en plasmine. Plasmine? Ja, plasmine, daar gaan we het nu over hebben. Plasminogeen, de inactieve vorm van plasmine is aanwezig in je bloed. Het moet alleen nog geactiveerd worden voordat het zijn werk kan doen. Bij het maken van een stolsel wordt plasminogeen ook gevangen in het fibrinenetwerk. Zie het alsof je een stenen muur gaat maken, de fibrinedraden, en dat je er ondertussen om de zoveel stenen een staaf dynamiet tussen steekt, de plasminogeen. Zodra je de dynamiet activeert, stort de muur natuurlijk volledig in. Plasminogeen wordt geactiveerd door weefsel plasminogeen activator. In het Engels ook wel tissue plasminogen activator genoemd, afgekort tPA. Door tPA wordt plasminogeen omgezet in plasmine. Alle dynamietstaven worden aangestoken. Plasmine breekt zowel de fibrinedraden af als fibrinogeen. Bij het afbreken van fibrine en fibrinogeen ontstaat afbraakproducten zoals de welbekende D-dimeren. Het stolsel is opgeruimd.
Bronnen:
Compendium Geneeskunde 2.0 Romée Snijders & Veerle Smit; boek 3 p. 178-179 > Klik hier voor de boeken en pockets
Algemene bloedstolling https://nl.wikipedia.org/wiki/Bloedstolling
Intrinsieke en extrinsieke route https://www.medischcontact.nl/nieuws/laatste-nieuws/artikel/bloedstolling-verloopt-via-een-intrinsieke-en-een-extrinsieke-route.htm
Stollingscascade https://www.youtube.com/watch?v=xY3sspj_E0I
Stollingsfactoren https://nl.wikipedia.org/wiki/Stollingsfactor