In de vorige aflevering hebben we het uitgebreid gehad over de stolling. Primaire hemostase, secundaire hemostase, fibrinolyse, het kwam allemaal voorbij. In deze aflevering gaan we een stapje verder en kijken we juist wat er gebeurt bij stollingsstoornissen en bij bloedverdunners. Luister daarom vooral eerst aflevering 39 voordat je deze aflevering gaat beluisteren. Let’s go.
Laten we eerst even heel simpel beginnen. Wanneer is de aPTT verlengd en wanneer juist de PT? Zoals we eerder hebben besproken is de aPTT de tijd die het bloed nodig heeft om de intrinsieke weg te doorlopen tot stolling. Normaal is de aPTT tussen de 30-40 seconden. Er moeten dus problemen zijn met de intrinsieke weg als we een verlengde aPTT in het bloed vinden. Allereerst een deficiëntie van factor VIII, de factor die factor IX helpt om factor X te activeren. Verminderd factor VIII komt voor bij hemofilie A en von Willebrand ziekte. Huh, maar die laatste zorgt toch juist voor minder von Willebrand factor en heeft dan toch te maken met de primaire hemostase. Correct, maar daarnaast helpt de von Willebrand factor met het transport van factor VIII. Je krijgt een verlengde aPTT. Bij hemofilie B heb je een deficiëntie van factor IX. Je kunt uiteraard ook een tekort hebben van factor XI en XII waardoor de aPTT verlengd is.
De PT is de tijd die het bloed nodig heeft om de extrinsieke weg te doorlopen tot stolling. De PT is normaal gesproken tussen de 11-14 seconden. De bekende INR is afgeleid van de PT. De INR geeft aan hoeveel langzamer het bloed van een patiënt stolt. Zo geeft een INR van 1 aan dat het bloed tussen de 11-14 seconden stolt. Een INR van 2 doet er dus 2 keer langzamer over, ongeveer 22-28 seconden. De belangrijkste factor van de extrinsieke weg is factor VII. Een tekort aan deze factor geeft uiteraard een verlenging van de PT. De PT is ook als eerste verlengd bij diffuse intravasale stolling, ook wel DIS genoemd. DIS ontstaat als complicatie bij een bevalling, infecties, maligniteiten of ernstige zieke patiënten. De bloedstolling wordt geactiveerd. Er ontstaan allerlei microtrombi in de bloedvaten en de stollingsfactoren worden verbruikt. Dit kan aan de andere kant weer leiden tot bloedingen. Het is dus eigenlijk een verkeerde reactie van het lichaam op een ziekte of aandoening. Het is daarnaast ook een levensbedreigende aandoening die lastig te benaderen is omdat er zowel microtrombi ontstaan als een verhoogd risico op bloedingen door het verbruik van stollingsfactoren. Uiteindelijk zal zowel de PT, aPTT als de d-dimeren verhoogd zijn en de trombocyten verlaagd. Een eerste hint richting DIS is een verlenging van de PT. Factor VII heeft namelijk de kortste halfwaardetijd waardoor het sneller is verbruikt. Een ander probleem waar je eerst een verlengde PT ziet, is bij vitamine K antagonisten. Denk aan acenocoumarol, marcoumar en fenprocoumon. Vitamine K is een belangrijke factor bij het maken van vier stollingsfactoren. Deze stollingsfactoren kun je onthouden door het jaartal 1972 te onthouden. 9-10-2-7. Als je start met vitamine K antagonisten zul je even geduld nodig hebben voordat het werkt. De aanwezige stollingsfactoren kunnen nog gewoon hun werk doen, maar nieuwe stollingsfactoren worden niet meer voldoende aangemaakt doordat het vitamine K wordt tegengewerkt. Het is zelfs zo dat vitamine K antagonisten de eerste dagen na start een trombotische werking hebben. Het inhibeert namelijk ook de antistollingsfactoren proteïne C en S. Daarom krijgen patiënten die starten met acenocoumarol eerst een paar dagen heparine, zodat er direct een bloedverdunnende werking is. Zoals ik net heb gezegd is factor VII een factor met een korte halfwaardetijd. Daarom zie je als effect op vitamine K antagonisten als eerste PT geïsoleerd stijgen. In een volgend stadium zal ook de aPTT mee stijgen, omdat je zowel de intrinsieke als de extrinsieke weg inhibeert. Vitamine K antagonisten zijn redelijk onvoorspelbaar tussen patiënten en binnen 1 patiënt, onder andere door het verschil in dieet en daarmee het verschil van inname van vitamine K dat vooral in groene bladgroenten zit. Daarom wordt regelmatig de INR, oftewel de PT, gecontroleerd om te kijken of de mate van antistolling nog oké is. Er zijn verschillende soorten antidota voor patiënten met vitamine K antagonisten. Allereerst kun je uiteraard vitamine K geven. Je lichaam kan met die vitamine K nieuwe stollingsfactoren aanmaken, maar dit heeft wel even tijd nodig. Een snellere manier is om de patiënt protrombinecomplex, oftewel beriplex, te geven. Dit is een middel waarin de stollingsfactoren 9-10-2-7 inzitten, de stollingsfactoren die afhankelijk zijn van vitamine K. Door beriplex toe te dienen, dien je direct de stollingsfactoren toe die hun werking kunnen doen en hoef je niet te wachten totdat ze zijn aangemaakt. Of je geeft een plasmatransfusie, omdat hierin ook stollingsfactoren zitten. Een andere reden waarom zowel de aPTT als de PT tegelijk verlengd zijn, is leverproblemen. De stollingsfactoren worden grotendeels in de lever aangemaakt. Zodra je lever niet meer goed functioneert, zullen er ook minder stollingsfactoren worden aangemaakt en krijg je verlenging van je stollingstijden. Ook heparine en de DOAC’s zorgen voor een stijging van zowel de PT als de aPTT. Dit is een mooie bruggetje naar de werking van verschillende bloedverdunners en het gevolg op PT en aPTT.
De meest gebruikte bloedverdunner is ascal, oftewel aceylsalicylzuur. Het is ook wel een plaatjesremmer. Als er weefselschade is, worden de trombocyten onder andere geactiveerd door het von Willebrand factor waar we het de vorige keer over hadden, maar het wordt ook geactiveerd door tromboxaan A2. Dit stofje zorgt ervoor dat er bepaalde receptoren op de trombocyten tevoorschijn komen, waardoor de trombocyten vast kunnen plakken aan elkaar en er een trombus ontstaat. Acetylsalicylzuur blokkeert de productie van tromboxaan A2, waardoor de bloedplaatjes minder makkelijk samenklonteren. Het helpt bijvoorbeeld wel goed in gevallen waarin er geen weefselschade is, maar waar wel af en toe stolsels kunnen ontstaan, zoals bijvoorbeeld na een plaatsing van een stent. Acetylsalicylzuur heeft een impact op de primaire hemostase, dus de PT of aPTT zal niet verlengd zijn.
Clopidogrel en ticagrelor zijn ook trombocytenaggregatieremmers. Het samenklonteren van de bloedplaatjes in de primaire hemostase noemen we namelijk ook wel trombocytenaggregatie. Clopidogrel wordt in de lever omgezet naar de actieve vorm en bindt vervolgens irreversibel aan trombocyten. De trombocyt wordt op die manier gemanipuleerd dat het niet meer willen binden aan andere trombocyten, het remt de trombocytenaggregatie. Een bloedplaatje waaraan clopidogrel is gebonden is niet meer functioneel. Stop je clopidogrel bijvoorbeeld, dan moeten er eerst nieuwe trombocyten worden aangemaakt voordat de stolling weer op orde is. Dit duurt ongeveer 7-10 dagen. Dit is de reden waarom je 7 dagen moet stoppen met clopidogrel voor een operatie. Er is helaas geen antidotum voor clopidogrel. Je kunt eventueel wel een trombocytentransfusie overwegen waarbij je gloednieuwe bloedplaatjes toedient aan de patiënt. Net zoals acetylsalicylzuur heeft clopidogrel impact op de primaire hemostase, dus er zal niks veranderen aan je PT of aPTT.
De DOAC’s, de directe orale anticoagulantia, vroeger werden ze ook wel eens NOAC’s genoemd maar de nieuwheid is er inmiddels wel af. Er zijn verschillende DOAC’s zoals de bekende rivaroxaban, apixaban, edoxaban en dabigatran. Zoals je hoort, eindigt elke DOAC op -an en daar kun je dan ook aan herkennen. Sterker nog, rivaroxaban, apixaban en edoxaban eindigen allemaal met xaban. Je kunt dit ook wel lezen als factor X, 10, a, activated, ban. Deze DOAC’s remmen namelijk allemaal geactiveerd factor X, de gemeenschappelijk stollingsfactor. Hierdoor wordt protrombine en fibrinogeen niet meer geactiveerd, waardoor er dus geen stabiele bloedklonter kan ontstaan. Dabigatran heeft niet XABAN aan het einde, omdat het op een andere manier werkt. Het is een trombine inhibitor, waardoor fibrinogeen niet meer wordt omgezet in fibrine. Er ontstaat dus opnieuw dus geen stabiele bloedklonter. De DOAC’s geven een veel stabieler resultaat dan de vitamine K antagonisten, waardoor het dus niet nodig is om de werking te checken. Sterker nog, de PT en aPTT veranderen onvoorspelbaar bij het gebruik van DOAC’s. Er zijn meerdere studies geweest die geen correlatie hebben gezien tussen het gebruik van DOAC’s en een verlenging van PT en aPTT. Waarom? Ik kon het niet vinden, want je zou verwachten dat zowel de PT als aPTT zou verlengen als je factor Xa of trombine zou inhiberen. Niet alles in de geneeskunde kun je heel makkelijk verklaren. De reden dat rivaroxaban en apixaban het meest worden gebruikt in de kliniek is omdat hier een antidotum voor is, namelijk andexanet alfa. De DOAC’s hebben ongeveer een halfwaardetijd van 5-12 uur. Dit is de tijd waarin het lichaam de helft van de dosis afbreekt tot een niet actieve vorm. De DOAC’s inhiberen de actieve vorm van de factor X en trombine. Er is dus niks mis met de inactieve vorm van factor X en met protrombine. Zodra de dosis van de DOAC’s lager wordt, kan de stollingscascade weer worden opgepakt. Patiënten hoeven daarom 1-3 dagen voor een ingreep de DOAC te stoppen in tegenstelling tot de clopidogrel.
Dan de heparines. Allereerst is het belangrijk om een onderscheid te maken tussen de verschillende soorten heparine, want die zijn er namelijk. Je hebt de gewoon heparine die je voornamelijk intraveneus gebruikt. Heparine stimuleert antitrombine III. Weet je het nog? Antitrombine III zit natuurlijk in het lichaam en inhibeert factor Xa en trombine. Het is één van de antistollingsfactoren die ik in de vorige podcast aflevering heb besproken. Door heparine te geven is er minder factor Xa en trombine en dus ook minder fibrine. Het zorgt er daarnaast voor dat factor XII, XI en IX worden geinhibeerd, allemaal stollingsfactoren van de intrinsieke weg. Heparine zorgt voor een verlengde aPTT. Deze vorm gebruik je voornamelijk in een klinische setting en kun je dus monitoren met de aPTT. Daarnaast heb je ook de LMWH, de low moleculair weight heparine. Dit is eigenlijk een verkorte versie van heparine en zijn indirecte Xa inhibitoren. Voorbeelden hiervan zijn fraxiparine en fragmin. Net zoals heparine activeert het antitrombine III, alleen doordat dit de verkorte versie is, werkt het vooral op factor Xa. Het remt dus factor Xa en niet zozeer trombine. Een ander soort heparine is fondaparinux, arixtra, ook een indirecte factor Xa inhibitor die op dezelfde manier werkt. Fondaparinux is de synthetische vorm van heparine. LMWH en fondaparinux kun je weer niet monitoren met de aPTT, maar wel met de zogenaamde antiXa test. Er wordt dan getest in welke mate antitrombine III factor Xa remt, precies wat de werking van LMWH en fondaparinux is. Als antidotum bestaat er protaminesulfaat wat direct bindt aan heparine en hierdoor inactief maakt. Alleen protaminesulfaat werkt het beste bij gewoon heparine en minder goed, en dus onvoorspelbaar, bij LMWH.
Als laatste hebben we de fibrinolytica, middelen die fibrine kapotmaken. De bekende middelen zijn alteplase en urokinase. Alteplase is een tissue plasminogen activator, oftewel tPA. Het bindt aan plasminogeen die verweven zit in de trombus en activeert het waardoor plasmine ontstaat. Plasmine breekt zowel fibrine als fibrinogeen af, waardoor de bloedklonter kleiner wordt. Urokinase werkt net op een andere manier, maar activeert ook plasminogeen naar plasmine met hetzelfde resultaat. Fibrinolytica worden voornamelijk gebruikt bij bestaande trombi, zoals bij een longembolie of CVA. Er is geen antidotum, maar heeft een korte halfwaardetijd. En zo hebben we alle bloedverdunners doorgenomen.
Bronnen:
Compendium Geneeskunde 2.0 Romée Snijders & Veerle Smit boek 3 p 192-195 > Klik hier voor de boeken en pockets
Von Willebrand ziekte https://www.umcutrecht.nl/nl/ziekenhuis/ziekte/von-willebrand-ziekte
Diffuse intravasale stolling https://nl.wikipedia.org/wiki/Diffuse_intravasale_stolling
Farmacotherapeutisch kompas van diverse middelen https://farmacotherapeutischkompas.nl
Verschillende soorten anticoagulantia https://www.radboudumc.nl/patientenzorg/uw-opname/tijdens-uw-opname/extra-aandacht/antistolling/verschillende-soorten-bloedverdunners
Vitamine K antagonisten https://www.youtube.com/watch?v=54TBHW9XDp4
Clopidogrel https://www.youtube.com/watch?v=t1VePRKHUxo
Acetylsalicylzuur https://www.youtube.com/watch?v=rXVGTcyyK24&t=276s
Correlatie tussen DOAC's en PT/aPTT https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28476405/
Comments